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HIF-2α抑制劑PT2399在腎癌臨床前試驗中效果顯著

2016年9月7日 | 來源:醫藥醫療研究網 http://www.kskz8.com | 打印】【關閉
中研普華報道
 ? 根據Nature的報道,兩篇文都表明了HIF-2α抑制劑PT2399在腎癌的臨床前試驗中顯示良好的效果。其中,一篇文章的結果顯示PT2399比目前的標準治療藥物更加有效和有更好的耐受性。另一篇文章發現pVHL缺陷型的腎透明細胞癌對PT2399顯示了意外的敏感性,說明進一步研究哪些患者能從PT2399獲益是很有必要的。


  德州大學西南醫學中心的研究人員發現有一類叫做HIF-2α抑制劑的新藥物比目前腎癌的標準治療藥物舒尼替尼(sunitinib)更加有效和有更好的耐受性。研究人員通過從20名患者身上移植的小鼠轉移癌臨床前試驗,表明HIF-2α抑制劑PT2399在一半的腫瘤中抑制癌癥。9月5日以“Targeting Renal Cell Carcinoma with a HIF-2antagonist”為題在線發表在Nature上。

  另外一篇關于治理腎癌新藥的文章為“On-Target Efficacy of a HIF2α Antagonistin Preclinical Kidney Cancer Models”由德州Peloton治療公司和哈佛醫學院的研究人員同期在線發表在Nature上。這篇文章同樣對HIF-2α抑制劑——小分子的PT2399的臨床前模型中的療效進行了報道。研究發現pVHL缺陷型的腎透明細胞癌對PT2399顯示了意外的敏感性,PT2399能在原發性和轉移瘤的臨床前模型中導致腫瘤消退。

  由國立癌癥研究所設立,為腎癌患者尋找新療法的1100萬美元SPORE基金的領導者,同時也是第一篇文章的通訊作者James Brugarolas介紹說:“這是一種完全新的治療腎細胞癌的方法。我們現在正在進行臨床試驗,希望能夠將HIF-2α抑制劑提供給患者。”

  共同作者Kevin Courtney博士在之前的美國臨床腫瘤學年會中報告HIF-2α抑制劑對于患者是安全的,甚至在嚴重預處理的患者中也是有活性的。在第一篇Nature中,研究人員表明HIF-2α抑制劑能夠控制腎癌的惡化,即使是在7線的優先治療之后。

  什么是HIF-2α抑制劑

  如HIF-2一類的HIF是低氧誘導因子,作用是讓體細胞適應低氧環境。HIF激活促進血管形成、氧輸送和養分有效利用的程序。腎癌細胞操縱相同的系統來刺激它們生長。HIF-2也出現在其它類型的癌癥中,包括致命的腦腫瘤——膠質母細胞瘤和肺部惡性腫瘤中最常見的類型——非小細胞肺癌。

  HIF-2α抑制劑通過抑制HIF-2起作用,其中包括下調促進腫瘤生長所需的血管形成的血管內皮生長因子(VEGF)。

  Brugarolas博士解釋說:“不同于現有的VEGF抑制劑,HIF-2α抑制劑阻斷腫瘤中的VEGF,因此不會引起心臟毒性或高血壓。”

  新HIF-2α抑制劑的發現

  在Nature的研究中,研究者比較了HIF-2α抑制劑和舒尼替尼發現HIF-2α抑制劑更活躍,能夠更有效地對抗腫瘤進展。此外它有更好的耐受性,舒尼替尼治療的小鼠體重低、身體弱,而HIF-2α抑制劑治療的小鼠體重卻在增加。

  研究者發現有一系列腫瘤不響應HIF-2α抑制劑。這一系列腫瘤的生物標記物是可以確定的。一經查實,將有助于確定哪些患者更有可能從HIF-2α的治療中獲益。

  Brugarolas博士說:“HIF-2是腎癌的最重要驅動因子。傳統上像HIF-2一樣的蛋白不會被作為藥靶,因為它的結構讓研究人員很難設計以它為靶向的藥物。”

  HIF-2α抑制劑是怎樣來的

  1997年德州大學西南醫學中心的研究人員StevenMcKnight博士和David Russell博士發現了EPAS1基因編碼的蛋白質,也被稱為HIF-2α,是HIF-2的主要組件。之后Richard Bruick博士和Kevin Gardner博士花了十多年時間解決了HIF-2α結構。

  2009年,研究人員發現了一個關鍵的位點,藥物可以在此結合并關閉HIF-2α活性。利用Simmons癌癥研究中心高通量的篩選,科學家測試了20萬種以上的化學物質來看看哪些可能干擾HIF-2。他們鑒定出了一些潛在的類似藥物的化合物。最有前途的化合物被授權Peloton治療公司。Peloton治療公司是McKnight博士和德州大學西南生物中心校區共建的公司。2014年,第一個HIF-2的抑制劑,叫做PT2385的口服藥物,進入晚期或轉移性腎透明細胞癌患者的臨床試驗。

  研究者們將進一步尋找生物標志物,以確定最有可能響應HIF-2α抑制劑的患者的分子特征是什么,以及預測腫瘤逃避藥物影響的途徑。

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